肺癌靶向药物最新进展，耐药机制及对策

肺癌是世界范围内患病率和死亡人数最多的恶性肿瘤，每年大约150万人因肺癌死亡，中国每年有约60万人死于肺癌。2016年的数据显示，美国估计222,500人诊断出肺癌，占14%，155,870人死亡，超过25%。肺癌5年生存率上，中国16.1%，美国17-18%，基本一致。
小细胞肺癌（SCLC） 约占肺癌的10-15%，中位生存率小于一年，是最难治疗的肺癌类型。除了传统治疗手段，还没有获批的有效靶向疗法。肿瘤免疫疗法，如百时美施贵宝(BMS) 的PD-1抗体的效果也不是很理想，Opdivo （nivolumab，纳武单抗）初步应答率为10%，与CTLA-4的抗体Yervoy合用有20% （2016，ASCO#100）。看来，SCLC治疗的突破还是任重道远。
非小细胞肺癌 （NSCLC）占肺癌的85%。非小细胞肺癌是所有实体瘤中由单基因驱动突变致癌比例最高的。这使得NSCLC成为络氨酸受体激酶靶向小分子 (TKI) 研发的热点。包括EGFR、ALK等都有多个靶向药物获得FDA批准。尽管大多数情况下，靶向激酶疗法还不能治愈NSCLC，但随着越来越多的TKI获得FDA批准，我们对付NSCLC的耐药性的手段也日渐丰富，患者可以从多个靶向药的顺序使用中获益。
这里小结一下有关肺癌靶向药物研发的最新动向，耐药机制以及相应的对策，包括最近火热的免疫疗法。最新进展主要来自2016年底的世界肺癌大会，文献及2017年的AACR。


正文
肿瘤免疫疗法应答群体，耐药机理及组合疗法

肿瘤免疫疗法不是直接针对癌细胞，而是通过激活患者内在的抗癌免疫力来抗癌，即通过特异性的释放或激活T细胞来消灭肿瘤。在NSCLC上，免疫疗法只有PD-1/PD-L1通路的单抗获得FDA批准,用于非EGFR，ALK，ROS1等靶向突变的人群。BMS的Opdivo和默沙东公司的Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）PD-1单抗，均于2015年获FDA批准，用于NSCLC二线疗法使用。二者的ORR大约在20% 左右，响应的患者应答时间相对持久。
罗氏公司的Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）于2016年10月19日在二线转移性NSCLC上获得FDA批准，成为继BMS和默沙东之后，第三家获批的肿瘤免疫检查点抑制剂单抗药物，第一家获得批准的PD-L1抗体药物。
默沙东公司的Keytruda更进一步，于2016年10月24日获FDA批准，用于一线PD-L1表达高于50%的NSCLC患者。这部分患者约占NSCLC 的30%。而于此同时，BMS的Opdivo却在一线NSCLC没有表现出优于化疗的临床数据，即使是回顾性的分析PD-L1高表达的患者人群中。罗氏公司的Tecentriq在二线治疗NSCLC患者的数据表明，同样对PD-L1的表达状态不敏感。迄今大家对为什么Keytruda对PD-L1高表达的患者有更好的获益仍旧不甚了解。有人认为可能是由于Keytruda具有更高的体外结合活性，但没有直接证据支持这样的观点
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