跨越十年，特罗凯6年耐药，4002第二十四个月耐药，开启9291

，T790M,CMET,PI3K等，如有相应突变则选用相应药物即可： 50%概率的T790M可选 9291，,4002等，2992与299804也有短时间的疗效；20%概率的CMET，可选EGFR+CMET药物，前者易瑞沙特罗凯都行，后者184,280，克唑替尼；5%概率的PI3K，可用120联合易瑞沙或者特罗凯
口服靶向药物
吉非替尼（易瑞沙）
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂。临床研究发现，在服用易瑞沙时同时服用中药中成药能较好的减少机体的抗药性，与药物起协同作用。人参皂苷rh2是其中效果最显著的一种，与吉非替尼配合服用，可以逆转一定的药物耐药性，提高机体耐受能力，同时作为BRM可以提高机体免疫，是易瑞沙良好的辅助治疗药物。
易瑞沙耐药：
(1) 易瑞沙和索坦可交替用药
(2) 目前有个号称简单逆转易瑞沙耐药的方法，就是同时服用洛伐他汀和复方丹参滴丸.

服易后出现的甲沟炎：一粒先锋（头孢）胶囊，拆开壳，取其药粉，加水一两滴，调成浆状，直接敷在洗净的患处，待药桨干结或外套袜子即可。一般如此涂敷一两次便好，什么时候红肿什么时候再敷，必有效

吃易/特时，最好同时吃辅酶Q10（每天最少吃足100MG）；准备好水飞蓟素，一旦肝功能指标不正常，就马上开始吃！

对于EGFR突变型病人（做过基因检测，或对易瑞沙、特罗凯效果很好），易、特耐药后、或易特后序贯，2992是最好的选择

埃罗替尼（罗氏的特罗凯）
是另一种口服表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂
服用特罗凯不能吃柚子和葡萄

凡德它尼
是另一种口服表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂

BIBW 2992
BIBW2992是以表皮生长因子受体(EGFR/HER1)和人类表皮受体2(HER2)受体酪氨酸激酶为治疗靶位的新一代小分子药物。这一化合物的独特之处在于，其可以不可逆地与相应受体结合从而发挥作用，这是目前现有的同类药物所不具备的。

阿西替尼
阿西替尼是一种强效的有选择性的第二代VEGFR抑制剂

克里唑替尼（Crizotinib，Xalkori）
第一代ALK阳性抑制剂
优点：ALK，CMET，ROS1三个靶点同时作用，抑制ALK的同时对其下游通路cmet也抑制，有效率60%全身的控制都很不错。
缺点：不入脑。耐药是容易爆发性发展。肝脏毒性（转氨酶升高），心脏毒性（qt时间延长），肾毒性（脚部浮肿），肠胃刺激（容易呕吐，便秘），容易感染（中性粒细胞减小）
应对：肝脏毒性——水飞蓟（轻度），谷胱甘肽+VC+天晴甘美（重度）
心脏毒性——辅酶Q10（轻度），左卡尼丁（中度），重度去医院
肾毒性——肾功能正常不用采取措施
肠胃刺激——吃克半小时前吃胃复安（轻度），便秘用乳果糖（轻度），番泻叶（重度）
容易感染——定期查验血常规，白细胞低于3或中性粒细胞低于1.5打升白针

LDK378 (Ceritinib)
第二代ALK阳性抑制剂
优点：有ALK，IGF-1二个靶点，能克服克唑替尼的耐药突变，针对L1196M，G1269A，I1171T，S1206Y，但不能抑制G1202R和F1174C，有效率为60%，入脑能力强。
缺点：肠胃刺激（腹泻，腹痛，呕吐，脱水），肝毒性（转氨酶高），外周反应（乏力，食欲变差）
外周反应——食欲变差用甲地孕酮（中度）
肠胃刺激——腹泻用思密达（轻度）易蒙停（中度），呕吐用胃复安（轻度）格拉司琼（中度）止敏吐（重度），脱水注意补充水分，输液和补充电解质（中度）
肝脏毒性——水飞蓟（轻度），谷胱甘肽+VC+天晴甘美（重度）

CH5424802 (Alectinib)
第二代ALK阳性抑制剂
优点：作为ALK一线治疗有效率高达90%，克服克唑替尼耐药的有效率54%，针对F1174L，R1275Q和L1196M。入脑能力为88%
缺点：中性粒细胞减少（容易感染），肌酸磷酸激酶升高（心脏毒性），Y-谷酰胺转肽酶升高（肝损），低磷酸盐血（磷代谢混乱）
毒性：疲劳（30%），肌痛、外周水肿（17%），肌酸磷酸激酶升高（15%），光敏性（13%）
应对：低磷酸盐血——静脉补充磷酸盐
Y-谷酰胺转肽酶升高——水飞蓟宾（轻度）
肌酸磷酸激酶升高——辅酶Q10（轻度）
中性粒细胞减少——低于1.5打升白针
光敏性——避光，用激素和抗过敏药（中度）
外周水肿——利尿（中度）

AP26113
第二代ALK阳性抑制剂
优点：ALK，ROS1两个靶点同时作用，能克服克唑替尼耐药突变（针对L1196M，G1269sS）， 有效率为75%。入脑能力强，有效率为80%。没有CYP抑制，说明对肝的损伤小。
缺点：抑制T790M靶点的能力弱，可以忽略不计。心脏毒性（心率加快），肠胃刺激（呕吐，腹泻，恶心），大剂量会出现间质性肺炎。
应对：心脏毒性——辅酶Q10（轻度）
肠胃刺激——腹泻用思密达（轻度）易蒙停（中度），呕吐用胃复安（轻度）格拉司琼（中度）止敏吐（重度）如果还不行改用肠溶胶囊。
间质性肺炎——第一周用90MG小剂量，后逐步加到180MG。

PF-06463922
第三代ALK阳性抑制剂
PF-06463622是辉瑞公司生产的克唑替尼2代产品，在总的ALK抑制剂中划分到第3代。现在ALK的用药方案为克唑替尼--AP26113，CH5424802，LDK378--PF06463922。3922的作用力为克唑替尼的40倍，是AP26113的6倍。3922能抑制克唑替尼耐药之后的9种突变，AP只能抑制剂2种，CH能抑制3种，LDK378能抑制4种，但AP和LDK378是姐妹药，结构、作用机理基本相同。3922采用全新的大环结构，作用机理和效果大幅增加。
3922还可以抑制ros1靶点，其作用力是alk的3倍，是目前ros1的2代药。
3922 应该是目前最广谱及活性最高的ALK/ROS抑制剂。它是微碱性，胃溶性稍高一些。它的肠吸收率高，即使肠溶也应不错。肠溶的副反应会小一些。胃溶肠溶都可以，空腹服用。
1.PF06463922的起始剂量有脑转的从25mg吃起，没有脑转的从20mg吃起，如果无效的话，每10mg剂量递增。
2.PF06463922对脑转的控制能力很强，25mg剂量足以入脑。
3.PF06463922有心脏毒性，试验组有2人因心脏毒性不能吃更高的剂量。辅酶Q10每天要服用，建议密切关注心电图QTC时间，超过450ms要引起注意。
4.PF06463922会引起间质性肺炎，服用初期不要一下使用高剂量。
5.PF06463922可能和克唑替尼有同样的肝脏毒性，水飞蓟建议服用，密切检测肝功能。
6.试验组第一号病人是克唑替尼耐药后吃LDK378，LDK378耐药后服用3922，每天25mg，目前效果很好。

XL184 苹果酸盐Cabozantinib
体外研究XL184是多种受体酪氨酸激酶小分子抑制剂，尤其抑制c-Met 和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret, Kit, FLT1, FLT3

根据各位前辈的讨论，我把2992用药总结了一下，打算先上一个月2992看看情况，首日计量加倍，之前从版友手上转来片剂2992,40mg一颗打算先试试一月看看情况。

2992用药讨论

阿法替尼的半衰期是33.9小时，口服4小时后到达最高血药浓度，经过7-8天达到稳定血药浓度。
   多次给药后药物达到稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期。达稳态水平的某一特定比值所需的时间，它与药物半衰期成正比，与给药次数和间隔无关。
   提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前达到，而只能改变体内药物总量（即提高稳态浓度水平）或峰浓度与谷浓度之差。在剂量不变时，加快给药频率使体内的药物总量增加、峰谷浓度之差缩小；延长给药间隔时间使体内药物总量减少、峰谷浓度差加大。
（1）首日加倍给药方案
   血药浓度达到稳态往往要经过较长的时间，例如达稳态99%需要6.64个半衰期，尤其是半衰期长的药物为了不失时机，及早达到稳态水平，此时，可将首次剂量提高到维持剂量的2倍，以后再按给药周期给以维持剂量。
     
（2）药物假期方案     
     对于有T790M突变的易瑞沙、特罗凯耐药病人，Bibw 2992或者PF00299804的效果是短暂的，平均无进展时间只有3.3个月，体外实验证明在空窗情况下T790M扩增细胞能逆转。因此采用间歇方案或者脉冲方案也许能延长药物有效时间。
   有二种方案：a. 吃5天停2天，适合无法耐受bibw 2992副作用的病人。
              b.吃8天停5天，适合肿瘤负荷轻的病人。


注：bibw 2992的临床试验证明，每天一次，连续服药方案的效果最好，对于病情进展的病人，不应该采用药物假期方案。
参考文献：

草船借箭 发表于 2014-6-23 21:29
老马(925951365) 23:52:50
阿西的效率大约是10%
老马(925951365) 23:53:04

因为2992有EGFR、HER2、T790M三个靶点，2992的EGFR靶点要强于易、特，因为它与癌细胞的结合方式是以共价键结合，结合更紧密，作用时间长。先在称2992是二代EGFR TKI，它的T790m相对较弱。一般EGFR、HER2突变是很少共存的。
所以很多人易、特耐药了，用2992还会有效果。

    IMG_1351.JPG (10.4 KB, 下载次数: 0)

1、确诊癌症初期各种问题的释疑：    http://www.yuaigongwu.com/thread-973-1-1.html  2、对癌症进一步的认识：    http://www.yuaigongwu.com/thread-12705-1-1.html  3、如何开始靶向药治疗和后续换药：    http://www.yuaigongwu.com/thread-8694-1-1.html  4、出现各种的药物副作用如何应对：    http://www.yuaigongwu.com/thread-6382-1-1.html    http://www.yuaigongwu.com/thread-8694-1-1.html    http://www.yuaigongwu.com/thread-4789-1-1.html           (admin的帖)  5、购药和加工的具体问题：    从各版版主或病人处请求各QQ群的群号，然后进入群里请      教各病友。  6、关于骨转的治疗(平安帖、老马帖)：    http://www.yuaigongwu.com/thread-1253-1-1.html    http://www.yuaigongwu.com/thread-4934-1-1.html  7、靶向药选择目录和剂量(老马帖)：    http://www.yuaigongwu.com/thread-12811-1-1.html  8、靶向药大全及标靶检测(平安帖)：    http://www.yuaigongwu.com/thread-7797-1-1.html  9、常用靶向药的靶点总汇(bluest帖)：    http://www.yuaigongwu.com/thread-4108-1-2.html  10、常见肿瘤急症的诊断与处理(平安帖)    http://www.yuaigongwu.com/thread-9973-1-1.html  11、肺癌病人肺部感染专题(老马帖)     http://www.yuaigongwu.com/thread-6476-1-1.html  12、癌症疼痛治疗指南（老马帖）     http://www.yuaigongwu.com/thread-5046-1-1.html  13、静脉血栓(平安帖)     http://www.yuaigongwu.com/thread-7001-1-1.html  14、化验单全面解读(老马帖)     http://www.yuaigongwu.com/thread-11818-1-1.html  15、癌症病人腹泻的治疗指南(老马帖)     http://www.yuaigongwu.com/thread-4815-1-1.html

第三代EGFR-TKI靶向药物介绍
导读
         第三代EGFR-TKI药物，不良反应数据是值得关注的，但真正的获胜者还是由更好的活性来决定的。CO-1686和AZD9291做为二线药物，在针对T790M阳性EGFR患者有较好疗效，但是对T790M阴性者有效率不高。这些药物用于一线治疗值得期待。
关键字：  靶向 | EGFR | TKI 
        靶向突变的表皮生长因了受体(EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于治疗非小细胞肺癌已经发展10多年，取得了较好疗效并积累了大量经验。第一代EGFR-TKI药物的研究主要集中在如何通过优化与其他疗法联合，以取得最大临床获益。当病人接受EGFR TKI治疗后，最终会出现疾病进展，约60%的TKI耐药病人可检测到T790M突变。为了克服EGFR-TKI耐药，人们在不断研发新一代的TKI药物。本文将着重介绍2014年ASCO公布的第三代EGFR-TKI的数据。
第一代EGFR-TKI：
        1.吉非替尼(易瑞沙，Gefitinib)，阿斯利康公司
        2.厄洛替尼(特罗凯，Erlotinib)，罗氏公司
        3.埃克替尼(凯美纳，Conmana)，浙江贝达药业有限公司
第二代EGFR-TKI：
        1.阿伐替尼(Tovok^TM，BIBW-2992)，勃林格殷格翰公司开发，是EGFR和HER2的强效、不可逆抑制剂。
        2.Dacomitinib(PF-00299804)，辉瑞研发，抑制EGFR, HER2和HER4
        3.来那替尼(Neratinib，HKI-272)，惠氏制药有限公司，抑制EGFR和HER2
第三代EGFR-TKI
        1. AZD9291
        AZD9291是针对EGFR的不可逆抑制剂，对于T790M耐药突变有疗效。AZD9291是在一项I期多中心研究中进行测试，包括剂量递增队列，和随后的扩大队列研究(Abstract 8009^)。所有患者要为EGFR突变或经EGFR TKI治疗有效。31人进入剂量递增队列研究，在以后的201人参加的扩大队列研究中，都检测T790M突变状态。
        该研究发现在任何剂量组都没有剂量限制性毒性，没有定义最大耐受剂量(MTD)。232名病人中，只有4名病人因为不良事件减少剂量，有10名因不良事件停药。
        在205名可评估患者中，客观缓解率为53%。各剂量水平间的缓解率类似，最高缓解率(67%)出现在240mg剂量组，总疾病控制率为83%。
        在107名T790M阳性患者中，客观缓解率(OR)为64%，疾病控制率(DCR)为94%;在50名T790M阴性的OR为22%，DCR为56%。最长反应期为7.5个月。
        II期研究选定的药物剂量：80mg QD，FDA已经将AZD9291授权为突破性药物，III期AURA试验将会与铂类双药化疗进行对比。

        2. CO-1686
        另一个新药是CO-1686，靶向常见的EGFR突变和T790M突变，该新药目前正在进行I期/II期研究(Abstract 8010^)。
        CO-1686研究包括剂量递增和剂量扩大队列，也没有确定MTD。报道者Sequist博士说：CO-1686是唯一一个可以完全绕开野生型EGFR的药物，不良反应更小。D 72名治疗患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1级。一些患者出现高血糖，16名患者为3级。
        在40名T709M阳性病人中，客观缓解率为58%，所有剂量水平都可以看到缓解，从625mg BID到1000mg BID。中位PFS目前尚未达到，有可能超过12个月。
        CO-1686的后续研究包括TIGER3III期随机对照试验，比较新药物和化疗在T790M阳性NSCLC患者中的应用。CO-1686作为一线药物显示出优于厄洛替尼的活性。厄洛替尼耐药后仍然会快速显示疗效，而且反应较持久。

        3. HM61713
        HM61713是另外一种口服、选择性EGFR突变和T790M抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，皮疹和腹泻等较轻。I期研究主要评估了该药物的安全性、药代动力学和初步的疗效(Abstract 8011)。
        剂量递增部分包括35个病人，300mg的剂量扩大队列包括两组：组A包括42名是TKI治疗失败4周内的患者;组B是41名TKI失败4周以上者。在扩大多列中，57.8%确认为T790M突变阳性，同样没有达到MTD。
        安全性评估(118名)：恶心(32.2%)、表皮剥脱(26.3%)、头痛(24.6%)和皮疹(23.7%)是最常见的毒性反应，表明该药物没有完全避开野生型EGFR。3级或以上的不良事件非常少见，有1例头痛，1例食欲不振，3例3级及以上的呼吸困难。最常见的实验室异常是ALT升高(6.8%)和血小板减少(5.9%)，3级事件罕见。只有两个病人由于不良事件停药，有两个病人出现剂量限制性毒性。
        在扩大队列中有82名可评估的患者，缓解率为21.7%，疾病控制率为67.5%。Kim博士指出，该药物在T790M阳性病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为29.2%和75.0%，阴性患者分别为11.8%和55.9%。突变阳性患者中位PFS为18.9周，阴性患者为10.0周。HM61713耐受性良好。

CSCO教育文集 2015-10-13 发表评论(2人参与) 分享
作者：周彩存 上海市肺科医院

小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新。

共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM

治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。

共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活检明确耐药的具体机制

Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。

50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［6］。另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。

AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。今年于NEJ 发表的文章显示，共253 例入组患者中，31 例患者参加了剂量爬坡实验，222 例参加了扩展实验，其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中，RR 为61%，中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的患者（合并敏感性突变和T790M 突变）非常有效，FDA 授予该药有突破性进展，可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略，估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益［7］。另一种第三代的药物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入组患者中，T790M 阳性的患者ORR 为59%（95%CI 45~73）［8］。

INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014 年的ASCO 会议显示入组的41 名患者中，有6 名出现了局部缓解，其中3 名在400mg BID 组，5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib 的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示，11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的患者接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI 治疗，RR率为45.5%，SD 率54.4%。提示其过表达的c-MET 的患者接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略［9］。Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。

共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式

如出现局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗，美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展［10］。如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS 研究的结果，一线耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。

IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014 年的ESMO 会议发表，71 个中心共入组265 例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+ 的局部晚期/ 转移性NSCLC 患者，随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR 0.86，95%CI 0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。OS 数据暂不成熟（33% 患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR 1.62，95%CI 1.05~2.52，P=0.029）［11］。虽然这项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI 获得性耐药的机制及EGFR-TKI 治疗后复杂的进展模式，例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等，另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物，导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生率更高。EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。

共识四：根据临床表现的治疗管理策略

ASPIRATION 试验中，EGFR 突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展生存（PFS）的节点是由RECIST 标准来定义的。第二个PFS 的节点是由医生来决定停止药物来定义的。共纳入了207 名患者，其中93 例最终还是在进展后继续进行了治疗。这部分患者第一个PFS 节点的中位数为11 个月；第二个PFS 节点为14.1 个月，意味着如果患者在进展后继续服用TKI 的话，无疾病进展生存有3.1 个月的获益［12］。这是一个非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时，要在对药物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。

小结

2014 年，Sacher 发表文章指出在患者出现EGFR 耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法：①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；②进展是否为局限性？如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗；③是否可进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M 突变；④是否可以参加临床研究？强烈推荐参加；⑤化疗联合TKI 或者单用化疗［13］。但是，同一患者可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR T790M 和MET 在不同转移部位表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效；如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制，血液循环DNA 检测有助于动态检测；如何确定检测的cut-off 值，如C-met 的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1 抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。

学习了！

Dacomitinib(PF-00299804，达可替尼， 药商：Pfizer)　

PF-00299804是美国辉瑞公司作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）的不可逆的TK抑制剂，作用于HER-1/EGFR、HER-2、及HER-4。

备注一：
299804是游离碱。临床剂量：非正版剂量=1：1。

剂量和给药方法：最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）。

半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。

备注二：
常见副作用：腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。

副作用处理

    腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。注：易蒙停的使用易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
    皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
    肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
    心脏毒性：阿法替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
    胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
    恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
    便秘：火龙果、杜密克等。
    腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
    口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
    甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
    呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
    厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
    体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
    消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。



备注三：
药物相互作用：

299804是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。

同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）包括阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，葡萄柚或葡萄柚汁等。强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）包括利福平[rifampicin]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），烟草和酒精等。

备注四：
装药说明

    胶囊可用普通胃溶胶囊（0号胶囊比较大，如果病人吞不下，可换成小号的）
    辅料可用药用淀粉（预胶化淀粉），辅料质量是达可替尼的2倍以上即可。作用：促进药物吸收，加快溶出速度。
    筛子可用50-60目的筛子，作用：过滤掉粗颗粒，混合更加均匀。
    天平可使用0.001g电子天平，当然0.0001g电子天平更好。


  ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-3-1.html

备注五：
299804和特罗凯的比较：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22753918  
                                  http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzenghuidr_880407488.htm

备注六：
Pfizer2014年1月27日关于299804试验结果的声明：http://www.pfizer.com/news/press ... ll_cell_lung_cancer

备注七：病友反馈

    手脚皮肤裂、甲沟炎、脚后跟疼、腹泻、嘴角鼻内发炎。
    肝功能不好了，转氨酶上去了，人没有力气。
    影响睡眠，皮肤溃烂，血压高，皮疹，腹泻。
    感觉浑身无力，说一会话就要躺下来休息。       //乏力可能跟心脏毒性有关，抑制HER2会有心脏毒性。 seacat
    主要是口腔溃疡，其它都很轻微，大概吃是10天左右口腔溃疡就比较严重了。
    尿路感染，食欲不振，胃痛、胃痉挛，心慌，皮疹。除了胃痛厉害之外，其他副作用比较小。


   ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-8735-1-1.html

备注七：YL 药灌装 （憨豆先生）
BIBW2992(1：4药用乳糖)
1、将2克2992与2克药用乳糖同置一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
2、将4克药用乳糖加进同一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
3、将8克药用乳糖剩余的2克加进同一瓶里，摇晃片刻(或机器震动)。
4、倒出瓶里混合物于80目网筛里，过筛第一遍时务必要用指头将粗大的颗粒在网上研压，直接全部从网眼中落下为止。
5、如此这般筛10遍。
6、按剂量装进胶囊。

Crizotinib(克里磋蒂尼，克唑替尼，商品名：XALKORI，药商：Pfizer)　　

美国食品和药物管理局(FDA)2011年8月26日批准了ALK酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib(克里唑蒂尼，商品名：XALKORI)。克里磋蒂尼作用于cMET、ALK和ROS1。适用于有局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者。


备注一：
不良反应：视力障碍vision disorders、恶心nausea、腹泻diarrhea、呕吐vomiting、水肿edema和便秘constipation。

注意事项：肺炎(如果克里磋蒂尼的使用形成肺炎，要永远停用克里磋蒂尼。)，肝化验指标异常(曾发生ALT和总胆红素同时升高。)，QT间隔延长(监视心电图定期和电解质。)。

备注二：
克里磋蒂尼250mg每天2次，15天内达到稳态和保持稳定。根据个体安全性和耐受性可能需要给药中断和/或剂量减低至200 mg口服每天2次，然后如需要进一步减低至250 mg口服每天1次。可与食物同用。

克里磋蒂尼是一种CYP3A 的中度抑制剂. 克里磋蒂尼在肝中被广泛代谢，肝受损很可能增加血浆克里磋蒂尼浓度。

---参考http://www.oneyao.net/article/2011/1006/27316.html


备注三：
---参考网友总结：ALK靶点药物特点http://www.yuaigongwu.com/thread-13852-1-1.html


备注四：来自阿梁的提醒：
试克的时候要密切注意是否有肺炎出现，有的话要停药！切记！！

Cabozantinib(XL184，商品名COMETRIQ，药商：Exelixis) 　　　　　

XL184作用于cMET, RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, FLT-3, 和TIE-2。抑制肿瘤的转移和血管生成。可入脑。适用为进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。

备注一：
XL184说明书：http://protangzm28242.blogbus.com/logs/225358383.html

常见的不良反应: 腹泻diarrhea，口腔炎stomatitis，掌足红肿综合征palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome，体重减轻decreased weight，食欲不振decreased appetite，恶心nausea，疲乏fatigue，口腔痛oral pain，头发颜色变化hair color changes，味觉障碍dysgeusia，高血压hypertension，腹 痛abdominal pain，和便秘constipation。

常见化验指标异常: 增加AST，增加 ALT，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。

注意事项：胃肠道穿孔和瘘管，咳血和胃肠道出血，血栓形成(心肌梗，脑梗) ，伤口并发症，高血压，颌骨骨坏死，掌足红肿综合征，蛋白尿，可逆性后部白质脑病综合征。

备注二：
XL184主要被CYP3A4和CYP3A5代谢。

CYP3A4抑制剂可能增加XL184血浆浓度，包括环丙沙星、人参、贯叶连翘、鱼油、姜黄素、黑胡椒等。常用中药有当归、补骨脂、白芷、岩前胡、福参、秦皮、蛇床子、前胡、陈蒿、长春七、白云花、沙棘、甘草、防风、北沙参、木香、川木香、白术、桑白皮、肉桂等。

CYP3A4诱导剂可能减低XL184血浆浓度，包括利福平等。---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-6517-1-1.html

不要摄取已知抑制细胞色素P450食物(如，葡萄柚，葡萄柚汁)或营养补充物。

备注三：
正版药，苹果酸盐，胃溶胶囊（胃肠道刺激大的病人可使用肠溶胶囊）。

服用前至少2小时和服用后至少1小时不要进食。在下1剂12小时内不要服用丢失剂量。

XL184单药与的换算比例是1：1.27。单药的最低剂量是40mg/天，标准剂量是60mg/天，最大剂量是88mg/天。换算成量分别是50mg/天，76mg/天，110mg/天。   

XL184(50mg/d)+特罗凯(150mg/d)，二种药物的血药浓度不会互相影响。XL184也可以与易瑞沙、阿法替尼、PF00299804、WZ4002等联用，剂量参考联合特罗凯方案。XL184可与FGFR抑制剂或者PI3K抑制剂联合使用。

XL184的半衰期平均为55小时，血药浓度与抗VEGFR活性显著相关。

---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-6517-1-1.html

备注四：病友反馈

    有病友反映XL184服用后得了乙型肝炎。待确定。
    嗓音嘶哑和轻微腹泻。
    出现了手指肿胀、指甲出现血痕和肛门溃疡的症状。
    特+184联用，心脏这几天不是很舒服。
    乏力 无食欲 心跳快。
    服药初始几天基本没有什么感觉，一周后渐渐出现胸闷、气短、乏力，食欲差，时有腹胀腹痛出现。停药2-3天可缓解。服药10天血压开始攀升，最高达180/100mmhg，尤其是稍微活动，即感觉气急，心悸。心电图提示室性早博，心脏彩色多普勒超声检查正常。血生化检查，谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、门冬氨酸转移酶、肌酸酶同功酶等指标均有不同程度升高。
    如果觉得胃酸，烧心，可换肠溶胶囊。


   ---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-4035-1-1.html

      184的功过 --- http://www.yuaigongwu.com/forum. ... age%3D3&page=26  257楼

备注五：网友灌装方法参考
http://www.yuaigongwu.com/thread-13012-27-1.html   264楼

备注六：184起始剂量调整办法与心脏毒性的对策
http://www.yuaigongwu.com/thread-5310-1-1.html

备注七：COMETRIQ(cabozantinib(XL184))胶囊
http://www.oneyao.net/article/2012/1130/article_31876.html

备注八：Cabozantinib（XL184）的服药说明
http://blog.sina.com.cn/s/blog_69ecff150102uwq5.html